Это редкое неврологическое заболевание, манифестирующее у детей в возрасте до 18 мес, проявляющееся транзиторными эпизодами гемипареза/гемиплегии в период бодрствования альтернирующего характера (с участием попеременно то правой, то левой стороны). Помимо преходящего гемипареза возможно развитие неврологической симптоматики в виде хореоатетоза, атаксии, дистонии, вегетативной дисфункции, окулярной апраксии, нистагма, судорог, дизартрии и интеллектуальных нарушений.
Впервые заболевание было описано в 1971 г. Verret и Steele. Распространенность АГ, по данным литературы, составляет 1 на 100 000 детей, однако данный показатель, вероятно, занижен в связи с неосведомленностью врачей о патологии и вариабельностью клинических проявлений.
В 2012 г. исследователи из Университета штата Юта департамента неврологии и генетики человека в сотрудничестве с исследователями из Медицинского центра Университета Дьюка обнаружили, что мутация в гене ATP1A3 (OMIM 182350), расположенном на 19q13.2 [hg19], является причиной заболевания более чем у 75% пациентов с диагнозом АГ. Мутация может передаваться по аутосомно-доминантному типу наследования, но, как правило, встречается de novo. Ген ATP1A3 (23-й экзон) кодирует Na+/ K+–АТФазу α3-субъединицы, которая содержит 6 цитоплазматических, 10 спиральных и 5 внеклеточных доменов. Значительная часть α3-субъединиц экспрессируется в соматосенсорной коре, что указывает на ее важную роль в функционировании головного мозга. Na+/K+-АТФаза регулирует электрохимические градиенты Na+ и K+ посредством активного транспорта, что необходимо для регуляции клеточной осмоляльности и потенциалов действия мембраны.
Мутации в гене ATP1A3 также были выявлены у пациентов с дистонией-паркинсонизмом с острым началом и с синдромом CAPOS (мозжечковая атаксия, афлексия, pes cavus, атрофия зрительного нерва и нейросенсорная тугоухость).
В выборке, состоящей из 155 пациентов, в исследовании E. Panagiotakaki и соавт. у 85% пациентов с АГ были обнаружены 34 различные мутации гена ATP1A3, 7 из которых не были описаны ранее. Наиболее частыми были p.Asp801Asn (43%, 57/132), p.Glu815Lys (16%, 22/132) и p.Gly947Arg (12 пациентов с c.2839G>A и 3 с c.2839G>C) (11%, 15/132). Все пациенты с p.Gly947Arg рассматривались как одна группа, независимо от нуклеотидного замещения. Менее частые мутации были p.Gly755Ser (3 пациента) и p.Ser137Tyr, p.Ser772Arg (1 пациент с c.2314A>C и 1 с c.2316C>G), p.Asn773Ser, p.Thr804Ile, p.Ser811Pro, P.Val919del и p.Asp923Asn (каждая представлена у 2 пациентов).
В 1993 г. M. Bourgeois, J. Aicardi и соавт. описали диагностические критерии АГ. К ним относятся следующие клинические проявления:
- Манифестация заболевания до 18 мес жизни.
- Повторяющиеся гемиплегические приступы с участием одной или другой стороны тела.
- Пароксизмальные приступы в виде глазодвигательных нарушений (нистагм), тонических или дистонических приступов, одышки и вегетативных нарушений, возникающих во время гемиплегических приступов или интериктально.
- Эпизоды двусторонних гемиплегических приступов, начинающихся как односторонние.
- Прекращение приступов во время сна и частые рецидивы после пробуждения.
- Постоянные неврологические нарушения в виде задержки развития, когнитивного дефицита, хореоатетоза, дистонии или атаксии.
Позднее, в 2000 г., М. Mikati и соавт. выделили 3 фазы течения заболевания, характерные для большинства пациентов с АГ.
Первая фаза начинается с первых месяцев жизни и длится до 1 года, характеризуется приступами дистонии, нередко сочетающейся с аномальными движениями глаз (девиация, нистагм, который часто бывает монокулярным). У некоторых пациентов уже на первом году жизни отмечаются гемиплегические атаки.
Вторая фаза продолжается от 1 до 5 лет и проявляется односторонними или двухсторонними гемиплегическими приступами продолжительностью от нескольких часов до нескольких недель. При этом пациенты часто теряют полученные навыки, которые в периоды между приступами могут частично или полностью восстанавливаться.
Третья фаза начинается после 6 лет жизни и характеризуется задержкой развития, неврологическим дефицитом, менее частыми приступами дистонии и гемиплегии, а иногда и эпилептическими приступами.
Гемиплегический приступ при АГ обычно провоцируется каким-либо триггером: эмоциональным стрессом, травмой, жаркой или холодной погодой, воздействием воды, физической активностью, болезнью, громкими звуками, ярким светом, менструацией. Симптоматика приступа, как правило, регрессирует при переходе от бодрствования ко сну.
Патогномоничным признаком для АГ является мигрирующий характер гемиплегических приступов, начинающихся односторонне, а позже переходящих на другую сторону или приобретающие двусторонний характер.
Таким образом, основными клиническими проявлениями АГ являются: дебют заболевания до 18 мес с пиком в 6—7 мес, приступы альтернирующей гемиплегии, другие пароксизмальные состояния в виде дистонических установок, хореатетоза, монокулярного нистагма и различных других нарушений движения глаз, временного изменения поведения и эпилептических припадков, а также непароксизмальные симптомы, проявляющиеся координаторными нарушениями, задержкой моторного развития и когнитивным дефицитом от легкого до умеренного.
Диагноз АГ устанавливается прежде всего клинически. Обнаруженная мутация имеет важное значение в подтверждении и прогнозировании течения заболевания. Однако, по данным литературы, у 25% пациентов с АГ не удается обнаружить каких-либо мутаций.
В ходе исследования, проведенного E. Panagiotakaki и соавт., выполнено сравнение клинических проявлений болезни в зависимости от выявленной мутации. Были проанализированы 3 наиболее распространенные мутации: p.Glu815Lys, p.Asp801Asn и p.Gly947Arg. Наиболее тяжелое проявление заболевания отмечено у пациентов с мутацией P.Glu815Lys, для которой была характерна наиболее ранняя манифестация — до 9 мес жизни (часто у новорожденных), когнитивные нарушения, у трети пациентов развивалась умственная отсталость и речевые нарушения. Также для данной мутации были характерны двигательные нарушения. Более чем у половины детей ходьба была возможна лишь с поддержкой, а треть пациентов передвигались с помощью инвалидного кресла. У большинства детей (71%) отмечена дистония, у трети — атаксия. Эпилептические припадки имели 82% детей, вегетативную дисфункцию наблюдали у 95%.
Для мутации p.Asp801Asn также была характерна манифестация болезни в возрасте до 9 мес, однако в отличие от мутации P.Glu815Lys, при которой средний возраст дебюта составлял 1—1,9 мес, для мутации p.Asp801Asn средний возраст был 2—2,7 мес. Также были характерны менее частые, но более длительные приступы, иногда с тоническим компонентом. У большинства пациентов наблюдали умеренную умственную отсталость и умеренные или тяжелые речевые нарушения (69 и 54% соответственно). Большинство пациентов (81%) имели возможность к самостоятельному передвижению, из них 71% имели атаксию. По сравнению с мутацией p.Glu815Lys реже регистрировались эпилептические приступы (55%), дебют которых был отмечен в более позднем возрасте (около 5 лет). Эпизоды вегетативной дисфункции встречались почти в 2 раза реже, чем у пациентов с мутацией p.Glu815Lys, и были сходными с группой пациентов с мутацией p.Gly947Arg.
Наиболее мягкое течение и благоприятный прогноз заболевания отмечали у лиц с мутацией p.Gly947Arg. Манифестация заболевания по сравнению с мутациями p.Glu815Lys либо p.Asp801Asn происходила в более позднем возрасте с медианой 3—3,4 мес. Были характерны менее частые приступы, имеющие тенденцию к длительным тоническим атакам. У 63% пациентов наблюдали умеренную умственную отсталость, но ни у одного из пациентов не было описано тяжелой умственной отсталости, только 30% в возрасте от 6 до 12 лет имели умеренные или тяжелые речевые нарушения. Все пациенты, кроме одного, самостоятельно передвигались. Атаксия и дистония отмечена в 57 и 86% соответственно. Эпилептические припадки имели 40% пациентов, что было значительно меньше по сравнению с двумя другими группами. Вегетативная дисфункция у детей с мутацией pGly947Arg была выявлена в равной мере, что и у пациентов с мутацией p.Asp801Asn.
В качестве лечения АГ может применяться ряд лекарственных средств, но не один из них не является достаточно эффективным. К препаратам первого выбора, по данным некоторых исследований, относится флунаризин, так как он снижает тяжесть, продолжительность и частоту гемиплегических приступов.
В 2016 г. L. Pisciotta и соавт. провели ретроспективное исследование, в которое включили 30 пациентов в возрасте от 5 до 42 лет с генетически подтвержденным диагнозом АГ. В качестве лечения у 29 из них применяли флунаризин в дозе от 3,25 до 15 мг/сут, что привело к уменьшению продолжительности и частоты приступов у 50% пациентов и снижению их интенсивности у 32,1%. Наиболее эффективный ответ на лечение отмечен у лиц молодого возраста. При этом не было найдено корреляции между ответом на терапию флунаризином и генотипом пациентов.
У части пациентов флунаризин не оказывает должного терапевтического эффекта, что приводит к необходимости дальнейшего поиска адекватной терапии. Jun Ju и соавт. в 2016 г. описали опыт лечения АГ с использованием пероральных препаратов АТФ у пациента с de novo — сплайсинговой мутацией в ATP1A3 (c.2542+1 G>A) с умственной отсталостью, нарушением походки, дистонией и гемиплегическими приступами. Начальная доза составляла 2 мг/кг/сут, затем дозу постепенно наращивали до 25 мг/кг/сут. Положительный эффект от использования терапии наблюдали в виде снижения частоты, продолжительности и степени проявления припадков, также с нарастанием дозы АТФ улучшились моторика, координация, интеллектуальное развитие пациента. Переносимость препарата в дозировке 25мг/кг/сут на протяжении 2 лет наблюдения была хорошая при контроле за биохимическим анализом крови каждые полгода, показатели которого были в пределах возрастной нормы. Этот случай позволяет сделать предположение об эффективности препаратов АТФ для лечения АГ.
Также в литературе имеются указания на эффективность применения кетогенной диеты у 2 пациентов с АГ. В первом наблюдении у пациентки 10 лет с мутацией в гене ATP1A3 c.C2411 T наблюдали задержку моторного развития, микроцефалию, дистонию и гемиплегические атаки с возраста 12 мес. С 4 лет ребенок получал флунаризин, что привело к уменьшению приступов, но не прекратило их. Применение комбинированной терапии, включающей флунаризин и кетогенную диету, позволило сократить число приступов с 1 раза в нед до 1 раза в 6 мес, также наблюдали увеличение двигательной активности пациента.
Во втором случае пациенту с мутацией гена ATP1A3 c.2767G>A (p.Asp923Asn) была назначена модифицированная диета Аткинса, в связи с ошибочно выставленным диагнозом дефицит GLUT1. При назначении кетогенной диеты наблюдали полное прекращение дистонических и гемиплегических атак на протяжении всего периода наблюдения (более 15 мес).
Ввиду редкости патологии приводим собственное клиническое наблюдение.
Пациентка С., в возрасте 1 года родители обратились в Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии (Минск, Беларусь) с жалобами на приступы в виде поворота глазных яблок и головы (в виде тортиколиса) в одну сторону с одновременной легкой гомолатеральной слабостью в руке. Приступы меняют свою сторонность — то правая, то левая сторона, носят циклолептический характер. Перерыв между приступами составляет от 3 до 14 дней. Продолжительность приступа — от нескольких минут до нескольких суток (максимум 3 сут). Во время приступа ребенок в сознании, беспокоен, плаксив. Также имелась задержка моторного развития — самостоятельно не ходит. Перинатальный и наследственный анамнез не отягощены. Впервые описанные приступы возникли в возрасте 3 мес с последующим учащением и удлинением пароксизмов. В неврологическом статусе вне приступа в возрасте 1 года отмечено: активна, улыбается, живо интересуется окружающим, играет с игрушками, произносит отдельные слоги. Черепные нервы: объем движения глазных яблок полный, лицо симметрично, бульбарных нарушений нет. Сухожильно-периостальные рефлексы живые, без убедительной разницы сторон. Симптом Бабинского положительный с двух сторон. Самостоятельно садится, ползает на четвереньках, встает у опоры, ходит у опоры. Тонус в нижних конечностях: в положении лежа отмечается гипотония, при вертикализации появляется гипертонус в стопах и опора на передний отдел стоп, периодически — перекрест ног. Сидит с круглой спиной.
На момент обращения ребенок получал противосудорожные лекарственные средства (вальпроат натрия и ламотриджин), так как вышеописанные эпизоды лечащим неврологом были расценены как эпилептические. Проводимая терапия не влияла на частоту и продолжительность приступов. Также ранее была предпринята попытка назначения карбамазепина, на фоне которого появились хаотичные движения глазными яблоками, в связи с чем препарат был отменен.
Были проведены следующие обследования. МРТ головного мозга (3 Тл) структурной патологии и признаков атрофии не выявило. При проведении интериктальной электроэнцефалографии (ЭЭГ) отклонений не зарегистрировано. Для уточнения характера приступа было проведено иктальное ЭЭГ. Описание события: болезненный поворот головы вправо с выраженным напряжением шейных мышц. Из-за боли девочка плакала. Наблюдали крупноразмашистый монокулярный нистагм вправо правого глазного яблока. Отсутствовали движения левого глазного яблока влево при предъявлении звукового стимула. Отмечена невыраженная слабость в правой руке. Приступ продолжался около 20—25 мин. Ребенок все время находился в сознании, на голос матери отзывалась слабой улыбкой (из-за боли) и пыталась за ней следить глазами. Во время приступа биоэлектрическая активность мозга характеризовалась умеренной возрастной дизритмией. Диффузно без полушарной асимметрии зарегистрирована медленноволновая активность тета-и дельта-диапазонов амплитудой до 150 мкВ. В теменно-затылочных отведениях билатерально при закрытии глаз регистрировался предшественник альфа-ритма частотой 5—5.5 Гц, что соответствует возрастной норме. При проведении фотостимуляции во время приступа выявлено симметричное усвоение ритма 6 Гц. В правых височных отведениях — мышечные артефакты (напряжение мышц шеи). Эпилептиформной активности не зарегистрировано.
Таким образом, после проведения иктального ЭЭГ стало очевидно, что данные пароксизмы носят неэпилептический характер. И поскольку в числе симптомов преобладали явления тортиколиса, изначально был предположен диагноз доброкачественного пароксизмального тортиколиса младенчества, начата постепенная отмена противоэпилептических препаратов. Однако для окончательной верификации диагноза было рекомендовано генетическое дообследование. При выполнении обследования (панель «наследственные эпилепсии») выявлена ранее описанная гетерозиготная мутация (de novo) в 8-м экзоне гена ATP1A3 (chr19:42489098A>T, rs606231428), приводящая к замене аминокислоты в 335-й позиции белка (p.Val335Asp, NM_001256214.1). Мутация описана в гетерозиготной форме у пациента с детской альтернирующей гемиплегией, тип 2 (OMIM: 614820).
Таким образом, по результатам генетического обследования, повторного анализа клинических особенностей заболевания был сформулирован диагноз: «Альтернирующая гемиплегия». Поскольку флунаризин не зарегистрирован на территории Республики Беларусь, опираясь на ранее опубликованные работы, пациентке был рекомендован прием АТФ в таблетках. Дозу наращивали постепенно, от 2 мг/кг/сут до 20 мг/кг/сут. Данное лекарственное средство пациентка принимала в течение 10 мес. За указанный период приступы видоизменились — явления тортиколиса стали минимальные, в структуре приступа превалировал альтернирующий гемипарез, продолжительностью от 1 до 3 сут. За период одного пароксизма сторона гемипареза могла меняться, периодически приобретая двусторонний характер. Перерыв между эпизодами составлял не более 12 дней. Несмотря на сохраняющиеся эпизоды ге-миплегии, ребенок начал самостоятельно ходить в возрасте 1 года и 10 мес, расширился словарный запас. В связи с отсутствием очевидного эффекта на фоне терапии препаратом АТФ было принято решение о замене последнего на флунаризин в суточной дозе 5 мг, разделенной на 2 приема. К настоящему времени пациентка получает флунаризин в течение 14 мес с очевидной положительной динамикой. За указанный период отмечены кратковременные эпизоды гемиплегии продолжительностью до 3 ч, возникающие с частотой не более 1 раза в месяц. К трем годам психоречевое развитие ребенка соответствует возрасту, в двигательной сфере отмечаются легкие координаторные нарушения в виде динамической атаксии.
Обсуждение
Неэпилептические пароксизмальные состояния нередко представляют собой сложную диагностическую задачу для практического невролога. Не всегда имеется возможность проведения видео-ЭЭГ в момент приступа, редкость патологии и недостаточная осведомленность приводят к необоснованному назначению противоэпилептической терапии. И даже при подтверждении неэпилептического характера пароксизма не всегда по клинической картине удается верно установить диагноз. Так, в приведенном клиническом примере у ребенка в период с 3 мес до 1 года и 2 мес наблюдались эпизоды, в структуре которых доминировали явления болезненного тортиколиса, монокулярного нистагма, глазодвигательных нарушений с незначительной слабостью в ипсилатеральной верхней конечности. Подобные симптомы в данный возрастной период могут наблюдаться и при доброкачественном пароксизмальном тортиколисе младенчества (ДПТМ). ДПТМ представляет собой также генетически обусловленное заболевание, которое характеризуется повторными приступами кривошеи у детей раннего возраста, часто сочетается с дистоническими феноменами (ретроколис, изменение положения таза, дистония в ипсилатеральной руке и др.), заведением глазных яблок вверх, мидриазом, птозом на ипсилатеральной стороне. Сторона тортиколиса меняется от приступа к приступу. Продолжительность приступа составляет от нескольких часов до суток. Дебютирует заболевание в возрасте до 1 года, но в отличие от альтернирующей гемиплегии имеет благоприятный прогноз — отмечается спонтанное выздоровление к 3 годам.
И хотя по мере развития заболевания стало очевидным, что на смену явлению тортиколиса пришли гемиплегические атаки, проведение генетического обследования позволило достоверно выставить диагноз и начать терапию. В описанном случае мы не отметили эффекта от применения препаратов АТФ в дозе 20 мг/кг/сут в течение 10 мес, в то время как на фоне приема флунаризина в дозе 5 мг/сут было отмечено существенное сокращение продолжительности и частоты эпизодов гемиплегии.
Таким образом, сталкиваясь с пароксизмальными состояниями детского возраста, невролог всегда должен помнить о необходимости дифференциальной диагностики с неэпилептическими состояниями. Верно установленный диагноз позволяет не только прогнозировать течение болезни, но и подобрать адекватную терапию.
Врач-невролог ГБУЗ "Каменская МРБ" Салимова Г.Ф.
